Nyíregyháza Szabolcs-Szatmár-Bereg megyében fekszik, az észak-alföldi régióban (Szabolcs-Szatmár-Bereg megye, Hajdú-Bihar megye, Jász-Nagykun-Szolnok megye). Észak-Magyarország legjelentősebb városa, minden szempontból a térség központja. A Nyírség központjában fekszik mint mezőváros. A város határait igen tág keretekben szokták érteni, mivel általában ide sorolják a közelben fekvő bokortanyákat.
A 4-es, 41-es, 36-os és a 38-as főutak keresztezésénél fekszik, ezáltal könnyen megközelíthető. Kárpátaljába, Románia északi részébe menet elkerülhetetlen.